▎药明康德内容团队编辑
2021年3月，刚刚从寒冬中复苏的美国马里兰州，又遭遇了新一轮的新冠疫情增长。对于在这里的美国国立卫生研究院（NIH）工作的传染病专家Veronique Nussenblatt医生来说，头疼的不仅是再次上涨的新增病例曲线，还有面前的病人。
这名女性患者今年47岁，躺在病床上的她不时发出咳嗽声，呼吸短促。新冠检测结果表明，她的体内有大量新冠病毒。但与周围的其他新冠肺炎患者不同的是，这位病人并非近期才遭受感染：她的症状已经持续了300多天，是已知遭受感染时间最长的新冠患者。近日，《科学》网站报道了这个罕见的案例，研究论文也已公开于预印本平台（尚未经同行评议）。在接近一年的时间内，病毒在人体发生了哪些变化？从她身上，我们能找到怎样的病毒演化线索？
一
2020年5月，Nussenblatt医生就见过这位患者了。在那之前大约10天，病人出现了发烧、头疼、咳嗽、鼻塞等症状。随着症状的持续，她来到了NIH的临床中心，诊断结果是新冠肺炎。而在查看了患者的既往病史后，Nussenblatt医生意识到病人的情况有些特殊：她不仅是一位2型糖尿病患者，还是一位癌症康复者。
3年前，患有弥漫性大B细胞淋巴瘤的她接受了CAR-T疗法的治疗，这种新兴疗法利用经过改造的T细胞识别癌细胞表面的抗原，成功清除了她的淋巴瘤。美中不足的是，这种激进的疗法也让她的B细胞发育遭遇障碍。对于这类缺乏足够B细胞的免疫低下人群，普通的感染也可能带来更严重的威胁。
好在，这位新冠患者的病情没有那么严重。经过一个月的恢复期血浆和免疫球蛋白治疗，患者出院了。不过她并没有完全康复，还伴随着低烧、间断性咳嗽，并且需要辅助供氧。之后的几个月，她定期接受新冠检测，结果总是在阴性与弱阳性之间摇摆。由于症状较为轻微，因此从新冠检测的结果来看，弱阳性更可能是由无法存活的病毒片段导致的。毕竟对大多数人来说，新冠病毒的RNA在感染几个月后仍然有可能被检测到，但活病毒在出现症状10天后一般就检测不出来了。
就这样，患者在阴性与阳性之间反复，症状也时有时无。直到今年3月，她的呼吸道症状明显加重。她的C反应蛋白水平上升，这种血浆中的急性蛋白在身体受到感染时大量出现；同时，新冠病毒载量也显著增加。于是，她又一次因新冠肺炎住进了NIH的病房。
此时，瑞德西韦（remdesivir）已经获得FDA的批准，用于治疗新冠肺炎。于是Nussenblatt医生使用了10日疗程的瑞德西韦，辅以高滴度的恢复期血浆治疗。很快，患者的病情明显好转了。
二
这时，Nussenblatt医生和同事无需再过度担忧这位患者的安危，于是他们将重心转移到了科学研究上。他们相信，在这位令他们困惑的患者体内，一定隐藏着更多关于新冠病毒的线索。
首先要明确的是，患者是在冬季康复之后再次遭受了新冠病毒感染，还是说，她体内的病毒一直存在、根本没有被彻底清除？
要回答这个问题，对患者体内病毒的基因测序必不可少。领导这项工作的是NIH的分子病毒学家Elodie Ghedin博士和计算生物学家Allison Roder博士。治疗团队仍然保留着患者首次就诊时的病毒样本，因此她们得以分别对去年5月及今年3月的病毒进行全基因组测序。结果显示，时隔300多天的两组病毒属于同一株，也就是说，病毒从未离开过这位患者。
前面我们提到，新冠病毒在大多数患者体内生存时间很有限。但这位患者属于免疫低下人群，她自身的免疫系统不足以在初次感染时杀灭病毒。于是，低载量的病毒在体内若隐若现，潜伏了10个月，直至再次暴发。
类似的情况此前也有过报道。去年12月，《新英格兰医学杂志》的一篇文章就报道了一位45岁的免疫低下者的病例，新冠病毒在他体内存活了5个月，直至最终导致他死亡。而本文的这位患者更是携带新冠病毒超过300天，这也是已知感染新冠病毒时间最长的患者。
三
通过这位患者，我们看到的是新冠病毒在人体内演化的情景。在接近1年的演化过程中，病毒经历了哪些突变？这些突变对病毒的特征、传播能力产生了怎样的影响？
通过病毒基因序列的对比，研究团队发现了两.............
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